儿童癌症的突变基因会遗传吗？

作者 | 贺欣然   临床医学博士，妇产科

          陈静恒   遗传咨询学生

          史旭莲   生物信息分析，肿瘤基因组

          侯璐       外企职员

          chenxiangbaiban 植物学，出版社生物编辑

本文是基因检测系列的第一篇

接下来我们还会推出系列文章

一段时间前，向日葵儿童收到了一位神经母细胞瘤患儿母亲的来信：“第一个孩子患有神经母细胞瘤，且基因检测发现了MYCN 扩增。再要一个孩子会不会也容易患癌？”今天我们就借由这个问题聊一聊儿童癌症及相关基因突变的检测。

基因检测越来越多地进入到大众的视线，参与到疾病的诊疗中。对基因检测报告，儿童癌症患者的家长们可能有一个共同的担忧：这个孩子患了癌症，且基因发生了突变，那么其他孩子呢？患上癌症的可能性大吗？既然癌症患者的基因发生了突变，那么其他家庭成员是不是也有很高的患癌风险？ 

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1. 有些基因突变可以导致细胞过度增殖，增加癌症发生的风险。这类突变根据来源可分为胚系突变（可遗传）和体系突变（不遗传）。

2. 胚系突变遗传自父母，存在于个体的所有细胞中，有可能遗传给下一代。体系突变是体细胞在复制过程中新出现的突变，不存在于生殖细胞中，因此不具有遗传性。

3. 在神经母细胞瘤中，ALK 基因和 PHOX2B 基因的胚系突变增加患病风险。据目前所知，MYCN 扩增是体系突变，不具有遗传性，但是阳性病例预后较差。

4. 胚系突变检测主要用于预测肿瘤患病风险；体系突变检测则可以为肿瘤的诊断、治疗、监测和预后提供更多信息。遗传性致癌突变比较罕见，肿瘤患者仍以体系突变的基因检测为主。具体情况需咨询主治医生/遗传专家。

01

什么是基因突变？

要回答这个问题，首先要了解基因突变以及基因突变的类型。基因突变其实没那么严重，并不是所有突变都会引起癌症。基因，是我们的 DNA 序列中编码蛋白质的部分，是细胞各种活动的“总司令”。

基因突变，指的是 DNA 序列上发生了一些变化，可能是染色体上整条或者一大段染色体的变化，也可能是一大段 DNA 序列的变化，但也可能仅仅是某个碱基发生了变化。

这些基因突变会对人体细胞产生很多不确定的影响——某些可能完全没有影响，而有些却会导致细胞生长失去控制，导致癌症的发生。

癌症的发生，开始于某一个细胞（体细胞）中基因的致癌突变。尽管有致癌突变并不一定会得癌症，但癌症的发生确实是由一系列致癌突变引起的。但是，“癌症是由基因突变引起的”不等于“癌症就是遗传的”。因为，癌症相关基因发生突变的方式也有胚系突变和体系突变之分。

胚系突变和体系突变

胚系突变是“突变在生殖细胞时期就发生了”。即当患儿还是一枚小小的受精卵时，胚系突变就存在于患儿的 DNA 中，并随着细胞增殖而存在于他的所有细胞中，会伴随其一生，还有可能遗传给下一代。从这一角度来看，胚系突变是可遗传的，胚系突变增加了携带人群罹患癌症的可能性。

这就是为什么要重视癌症家族史。癌症家族史的判定包括很多因素，例如多个一级亲属（父母、同胞、子女）患有癌症，父母某一方有多个亲属患有同种类型的癌症，家族中有多个已知和单基因突变相关的癌症的患者，某个家族成员患有一种以上类型的癌症，多个家族成员罹患肿瘤的年龄小于该类型肿瘤的正常患病年龄，等等。当这些情况出现的时候，就说明该家族很可能存在遗传性的致癌基因。

体系突变可能是由环境因素导致的，比如吸烟、放射线、饮食等；也有可能并没有明确的原因，就是在细胞分裂过程中出了差错，如某个碱基对的错配。随着年龄的增长，基因突变会在细胞中逐渐累积，患癌的风险也会逐渐增高。这些“体系”的基因突变，只存在于“后天”发生突变的细胞以及其后代细胞中。

体系突变意味着只有体细胞发生突变，生殖细胞没有发生突变。导致癌症的体系突变通常只存在于癌症组织中。由于生殖细胞中没有，因此不会遗传给下一代。例如，来信母亲提到的 MYCN 扩增突变就属于体系突变。

 胚系突变和体系突变过程示意图

图片改编自：http://kintalk.org/genetics-101/

什么是 MYCN 扩增？

对于神经母细胞瘤来说，MYCN 属于癌基因，在未发生突变时，是参与正常细胞生长的基因。可是当 MYCN 发生突变，拷贝数增多，MYCN 就变成了“坏”基因，可以永久性激活。过量的MYCN蛋白便会扰乱正常的细胞分裂分化通路，从而导致癌症的发生。

在神经母细胞瘤的治疗中，检测 MYCN 扩增是为了确定治疗方案和指导预后（指预测疾病的可能病程和结局）的。虽然具体的分子机制还未完全明确，但基因 MYCN 扩增阳性的病例，恶性度偏高，预后效果也相对不理想。目前，针对 MYCN 基因表达产物的靶向药还在研制中。

MYCN  突变（扩增）示例 

图片来源：Copy number gainof MYCN gene is a recurrent genetic aberration in Chinese pediatricneuroblastoma patients Authors: Miao Wang, Chunju Zhou, Rongqin Cai, Yong Liand Liping Gong. Diagnostic Pathology 2013, 8:5）

虽然 MYCN 扩增不是遗传性突变，而且神经母细胞瘤通常也不是家族性遗传病（目前研究发现只有1%~2%的神经母细胞瘤的发病为遗传性），但相对于成人癌症而言，儿童癌症遗传的可能性更高。

这是因为后天环境因素导致的突变需要时间来积累，在短短几年以内纯靠后天因素导致癌症的概率很小。因此婴儿或者几岁的儿童患癌症，存在先天因素——要么是从父母处遗传了致癌基因，要么就是在怀孕的过程中因为种种原因导致胎儿产生了基因突变。其中，从父母遗传而来的基因突变就属于胚系突变。

胚系突变和神经母细胞瘤有直接联系吗？

尽管神经母细胞瘤与遗传因素关联较小（1%~2%），但确实有一些胚系突变会增加患神经母细胞瘤的可能性。目前所知的这类突变主要在 ALK 基因与 PHOX2B 基因上。

ALK 基因编码间变性淋巴瘤激酶，被认为是最有可能驱动遗传性神经母细胞瘤的致癌基因。大约有50%的遗传性或家族性神经母细胞瘤病例中都发现了 ALK 基因胚系突变。

除 ALK 基因胚系突变外，PHOX2B 基因的胚系突变也会增加家族性神经母细胞瘤的风险。这些突变会干扰 PHOX2B 蛋白质在促进神经细胞分化过程中的角色, 从而造成过多的未成熟神经细胞，并最终导致神经母细胞瘤。

需要特别强调的是，尽管 ALK 和 PHOX2B 基因突变有可能属于胚系突变，但也可能只是体系突变。仅仅发生在体系突变中的 ALK 与 PHOX2B 基因突变不具有遗传性，只有 ALK 基因与 PHOX2B 基因胚系突变具有遗传性。

02

患癌风险与基因检测

了解了神经母细胞瘤相关基因的背景知识，那么如果一个癌症患儿携带了突变基因，其父母或兄弟姐妹的患癌风险会升高吗？

基因检测决策参考图

（仅供参考，不同癌肿可能情况不同，需不需要做基因检测，及涉及的基因检测的具体项目都需要根据医生建议确定）

首先需要判断检测到的基因突变是哪种类型。胚系突变可以通过检测正常细胞得出，最常用的标本是外周血；体系突变则需要检测肿瘤组织得出。

如果突变是遗传性的（即胚系突变），那么家族中直系亲属就有更高的风险，建议进行遗传咨询。如果是获得性的（即体系突变），且没有发现其他胚系突变，那么就可以放心了，这种基因突变不是遗传导致的，也不具有遗传性。

如果患儿只检测了体系突变，那是不是需要加做一个胚系突变的检测来预测家人患癌的风险呢？

遗传性致癌突变存在的可能，确实会让人产生担忧。不过一般来说，遗传性致癌突变比较罕见，真正需要进行胚系突变检测的家庭（包括患儿本身）也不是太多。

还是以神经母细胞瘤为例，因神经母细胞瘤的遗传性只占1%~2%，大多数情况下不需要做胚系检测。根据《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》的推荐，神经母细胞瘤患儿多进行体系突变的基因检测，包括 MYCN 基因扩增、DNA 倍性、1p 缺失（一种染色体的异常，患者可选择是否需要检测）、11q 缺失（一种染色体的异常，患者可选择是否需要检测）。

MYCN 基因扩增、DNA 倍性的基因检测结果用于指导治疗中的分期（肿瘤危险度的分级）及预后（指预测疾病的可能病程和结局），1p、11q 作为选择性参数为下一步研究打下基础。

由于不同类型肿瘤与遗传的相关性、检测的指导意义差异很大，且基因对遗传性癌症的影响纷繁复杂，因此建议患儿家长与癌症医生或遗传专家沟通，具体情况具体分析，结合家族史判断患儿是否有遗传性癌症的可能，再讨论是否有进行胚系突变检测的必要。

如果检测结果显示存在胚系致癌突变，那就需要进行遗传咨询，在可能的范围内进行防范和筛查；如果有再生一个孩子的打算，与医生一起权衡是否需要进行体外受精和植入前的突变检测；如果已经怀孕，也需要咨询医生，权衡是否需要产前诊断。

综上，围绕着神经母细胞瘤，我们介绍了与儿童癌症相关的基因突变。当家中出现癌症患儿的时候，需要在医生的建议下选择合适的基因检测，用来指导患儿的治疗和预后。

鉴于遗传性致癌突变比较罕见，家长不必过于担忧家里的其他成员，在医生或遗传专家的建议下对其他家庭成员进行合理的基因筛查或产前诊断。向日葵儿童公众号将在接下来的一段时间里分期对儿童癌症与基因检测进行深入介绍。

非常感谢来信妈妈对向日葵儿童的信任。欢迎读者在文末的留言区提问，后台会对基因检测方面的问题进行汇总，选出有代表性的问题进行解答。

参考文献:

1.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/understanding-genetic-testing-for-cancer.html

2.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/gene-changes.html

3.J Neurosci. , Neuroblastoma phox2b variantsstimulate proliferation and dedifferentiation of immature sympatheticneurons.,2010 Jan 20;30(3):905-15. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5368-09.2010.

4.Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugieres L. tal. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor inneuroblastoma.Nature 2008; 455: 967e70. doi: 10.1038/nature07398.

5.中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会中华医学会小儿外科学会肿瘤外科学组，儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识，中华小儿外科杂志2015年1月第36卷第1期

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